Intoxikation mit Ratten- und Mäusegift bei Hunde und Katzen

Dr. med. vet. Cris van der Meiden
EVBN-Blutbank für Hunde und Katzen
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Einführung

Januar 1933. Es ist Winter im nordamerikanischen Bundesstaat Wisconsin und ein Schneesturm wütet, als Ed Carlton sich auf eine 300 Kilometer lange Reise in die Hauptstadt Madison begibt. Seine Ladung besteht aus einer toten Kuh, einem Ballen Heu und einer Milchkanne mit Blut. Auf der Suche nach einer Antwort auf die Frage, warum seine Kühe sterben, gelangt er in das Labor von Karl Paul Link, der die Symptome als “Süßklee-Krankheit” erkennt, eine Gerinnungsstörung, die Kühe zum Verbluten bringt und die der Tierarzt Frank Schofield einige Jahre zuvor mit dem Verzehr von angefeuchtetem Heu einer Pflanze namens Steinklee in Verbindung gebracht hatte.

Dieses Ereignis ist Anlass für eine Studie im biochemischen Labor der University of Wisconsin Madison, in der die Forscher Karl Paul Link und Mark Stahmann das wirksame gerinnungshemmende Mittel Dicumarol aus dem angefeuchteten Heu der Hülsenfrucht Melilotus officinalis (Süßklee) isolieren. Daraus entwickelten sie später eine Substanz namens Warfarin, ein Akronym für Wisconsin Alumni Research Foundation.

Warfarin und seine weiterentwickelten Derivate wie Acenocoumarol (Sintrom®) und Fenprocoumon (Marcoumar®) werden in der Humanmedizin als “Blutverdünner” eingesetzt, um Thrombosen, Embolien und Infarkten vorzubeugen.
Eine ganz andere Anwendung ist der Einsatz als Rodentizid. Warfarin und seine Derivate haben sich als sehr wirksames Pestizid gegen Ratten und Mäuse erwiesen. Wenige Tage nach der Einnahme sterben die Tiere an inneren Blutungen. Die unsachgemäße und unvorsichtige Anwendung dieser Pestizide, die auch als rodentizide Antikoagulanzien bezeichnet werden, kann auch andere Tiere mit diesem Gift in Kontakt bringen, was oft tödliche Folgen hat. Vergiftungen durch Ratten- und Mäusegifte auf der Basis von Cumarinderivaten sind in Deutschland eine häufige Vergiftung von Hunden und Katzen.

Vitamin-K-Antagonist

Die Wirkung von Dicumarol beruht auf der Hemmung der sekundären Hämostase. Als Antagonist von Vitamin K verhindert es die Aktivierung der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X, die zusammen als Prothrombin-Komplex bezeichnet werden. Diese Gerinnungsfaktoren werden in der Leber als inaktive Vorstufen synthetisiert, die erst nach Carboxylierung der Aminosäure Glutamat funktionsfähig werden. Für diese Aktivierung ist Vitamin K erforderlich, und in Abwesenheit dieses Vitamins bleiben die Gerinnungsfaktoren des Prothrombinkomplexes inaktiv.
Diese Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren, wie sie auch genannt werden, spielen sowohl im intrinsischen als auch im extrinsischen Weg der Gerinnungskaskade eine wesentliche Rolle. Fehlt nur einer dieser Faktoren, hat dies schwerwiegende Folgen für die Gerinnung, ganz zu schweigen davon, wenn alle vier nicht funktionieren, wie es bei einer Cumarin-Intoxikation der Fall ist (siehe Abbildung 1).

Vitamin K ist in einer Vielzahl von Lebensmitteln enthalten und kann aus diesen von den Enterozyten resorbiert werden. Darüber hinaus wird es im Dickdarm von Darmbakterien synthetisiert. Es wird zur Leber transportiert, wo es in den Hepatozyten gespeichert wird. Es kommen mehrere Formen von Vitamin K vor, von denen nur die Hydrochinonform in der Lage ist, die Gerinnungsfaktoren aus dem Prothrombinkomplex zu carboxylieren und damit zu aktivieren. Dabei verwandelt sich die Hydrochinonform in die inaktive Epoxidform. Da die Resorption von Vitamin K aus dem Darm nicht ausreicht, um den Bedarf zu decken, muss der Körper damit beginnen, die inaktive Epoxidform mit Hilfe des Enzyms Epoxidreduktase in das aktive Hydrochinon zu regenerieren. Dieser enzymatische Regenerationsprozess von Vitamin K wird durch Cumarin-Antikoagulanzien gehemmt, was zu einem Mangel an Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren und einer gestörten sekundären Hämostase führt (siehe Abb. 2).

Rodentizide Antikoagulanzien

Ausgehend von dem ursprünglichen Dicumarol wurden in den 1940er Jahren mehrere rodentizide Antikoagulanzien entwickelt. Diese Derivate zeichnen sich durch eine kurze Halbwertszeit aus, so dass Ratten und Mäuse das Toxin mehrmals aufnehmen müssen, um eine Koagulopathie zu entwickeln. Im Laufe der Jahre entwickelte sich eine umfassende Resistenz gegen diese Cumarinderivate der ersten Generation, und es wurden neue entwickelt. Die neueren Cumarinderivate der zweiten Generation zeichnen sich unter anderem durch eine wesentlich längere Halbwertszeit aus. Zum Vergleich: Die Plasmahalbwertszeit von Cumatetralyl, einem Produkt der ersten Generation, beträgt bei Mäusen 0,52 Tage, während die t_1/2 von Brodifacoum, einem Derivat der zweiten Generation, 91,7 Tage beträgt (Vandenbroucke et al, 2008). Die LD₅₀ dieser modernen Cumarinderivate ist so niedrig, dass die einmalige Aufnahme von nur einem Bruchteil der Giftmenge, die normalerweise zur Bekämpfung von Ratten oder Mäusen eingesetzt wird, ausreicht, um bei einem erwachsenen Hund tödliche Blutungen zu verursachen.
Vergiftungen bei Hunden sind übrigens viel häufiger als bei Katzen. Der Grund dafür ist wahrscheinlich, dass die verwendeten Präparate für Katzen weniger attraktiv sind. Die meisten Vergiftungen bei dieser Tierart sind wahrscheinlich auf das Fressen einer vergifteten Maus oder Ratte zurückzuführen.

Symptome

Die ersten Symptome zeigen sich in der Regel 3 bis 5 Tage nach der Einnahme des Toxins und resultieren aus einer gestörten sekundären Hämostase. Während bei Störungen der primären Hämostase, z. B. durch Thrombopenie oder von-Willebrand-Krankheit, Blutungen in der Haut und den Schleimhäuten im Vordergrund stehen, ist die gestörte sekundäre Gerinnung vor allem durch Blutungen in den Körperhöhlen gekennzeichnet, und die Symptome sind auf den Ort der Blutung bezogen.

Bei einer Cumarin-Intoxikation sind Blutungen im Thorax oder in der Lunge sehr häufig, wobei die Symptome von Husten bis zu schwerer Atemnot reichen (siehe Abb. 2). Weitere Stellen, an denen es zu Blutverlusten kommen kann, sind der Bauchraum, das Unterhautgewebe, der Magen-Darm-Trakt und der Herzbeutel. Seltenere Stellen sind die Mundhöhle, die Nasenhöhle und der Harntrakt.

Ein Blutverlust ist keineswegs immer sichtbar. Die Patienten werden manchmal mit unspezifischen Beschwerden wie Lethargie und schlechter Nahrungsaufnahme vorgestellt. Husten oder Dyspnoe sind manchmal die einzigen Beschwerden, und bei der weiteren Untersuchung stellt sich dann heraus, dass dies durch einen Hämothorax verursacht wird. Die Schleimhäute können aufgrund einer Anämie blass sein. Ist der Blutverlust sehr groß, kann es zu einem hypovolämischen Schock kommen. Es kann zu subkutanen Schwellungen aufgrund subkutaner Hämatome kommen. Andere Symptome hängen ebenfalls von der Stelle ab, an der die Blutung auftritt. Epistaxis als Zeichen einer Blutung in der Nasenhöhle, Hämaturie bei einer Blutung in der Blase, Hämatemesis und Melaena bei einer Magen-Darm-Blutung und Lahmheit bei einer Blutung in einem Gelenk. Im Falle einer Blutung im (zentralen) Nervensystem können neurologische Symptome auftreten.

Diagnostik

Anamnese

Oft weiß der Besitzer, dass der Hund Rattengift gefressen hat, oder es besteht der Verdacht. Die Bestimmung der Gerinnungszeiten (siehe unten) ist dann der Weg, um zu beweisen, dass dies tatsächlich der Fall ist.

Wenn ein Hund blutet, ohne dass es dafür eine unmittelbare Erklärung gibt, ist es wichtig, mit dem Besitzer ausführlich über die Möglichkeit von Rattengift zu sprechen. Selbst wenn der Besitzer der Meinung ist, dass dies nicht in Frage kommt, ist es wichtig, weiter zu fragen. Interessanterweise handelt es sich bei der Quelle des Giftes regelmäßig um einen Pferdehof, so dass die Frage, ob das Tier Zugang zu dem Gift hat, von Bedeutung ist. Bei Katzen ist es wichtig, ob es sich um einen Jäger handelt, da die meisten Vergiftungen bei Katzen durch das Erbeuten von vergifteten Mäusen auftreten.

Häufig hört man die Ansicht, dass eine Vergiftung durch Ratten- oder Mäusegift eine wiederholte Einnahme erfordert. Dies galt früher, als Cumarin-Derivate der ersten Generation mit kurzer Halbwertszeit verwendet wurden, aber für die modernen Rodentizide der zweiten Generation trifft dies sicher nicht zu. Die einmalige Einnahme einer kleinen Menge kann bereits tödlich sein.
Die derzeit in den Niederlanden und Belgien
verkauften Granulate und Pellets enthalten fast alle Brodifacoum, Difethialon oder Difenacoum. Alle drei sind Antikoagulanzien der zweiten Generation mit langer Halbwertszeit.

Körperliche Untersuchung

Schnelles Atmen, Husten und Dyspnoe sind häufig auf eine intrathorakale oder intrapulmonale Blutung zurückzuführen. Die Pulsfrequenz ist oft hoch und bei Anämie steil. Im Allgemeinen ist die Körpertemperatur nicht erhöht; in schweren Fällen kann es sogar zu einer Unterkühlung kommen. Die Schleimhäute sind oft blass. Dies kann auf eine Anämie hinweisen, aber auch ein Zeichen für einen hypovolämischen Schock sein. Außerdem können Nasenbluten, subkutane Hämatome, intraokulare Blutungen, Blutungen aus der Vulva und Präputialblutungen auftreten. Dies hängt natürlich von der Stelle ab, an der die Blutung auftritt.

*Faktor*	*T_1/2 (Stunden)*
II	41
VII	6,2
IX	13,9
X	16,5

Abb. 3 Halbwertszeiten der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren

Laboruntersuchungen

Bei blutenden Patienten ist der Ht-Wert in der Regel erniedrigt. Denken Sie daran, dass auch eine Hypovolämie vorliegen kann, was bedeutet, dass der Ht-Wert den Schweregrad der Situation möglicherweise unterschätzt. Aufgrund des Blutverlustes sind auch das Gesamtprotein und normalerweise auch das Albumin erniedrigt. Besteht die Anämie bereits seit mehreren Tagen, ergibt sich ein regeneratives Bild (Retikulozytose, hohes MCV, niedriges MCHC und hoher RDW%).

Bei Patienten, bei denen der Verdacht auf eine Intoxikation mit einem Antikoagulans besteht, sollte die Blutgerinnung getestet werden. Es dauert übrigens einige Zeit, bis sich die Gerinnungszeiten verlängern. Das Gift muss zunächst aus dem Darm resorbiert werden, dann wird die Regeneration von Vitamin-K-Hydrochinon gehemmt und anschließend die Carboxylierung der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren eingestellt. Die Gerinnung wird dann erst beeinträchtigt, wenn einer der Faktoren II, VII, IX oder X verbraucht ist. Ein geeigneter Zeitpunkt für die Prüfung der Gerinnung ist 48 Stunden nach Einnahme des Toxins. Bestehen Zweifel über den Zeitpunkt der Aufnahme oder kann nicht ausgeschlossen werden, dass das Tier danach Zugang zu dem Gift hatte, sollte der Test einen Tag später wiederholt werden.

Der Gerinnungstest bei Patienten mit Cumarinvergiftung ist gekennzeichnet durch eine verlängerte Prothrombinzeit (PT), eine verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) und eine normale Thrombinzeit (TT). Die PT ist ein Test der extrinsischen Gerinnung, bei dem der Faktor VII eine wichtige Rolle spielt. Da der Faktor VII von den vier Faktoren des Prothrombinkomplexes die kürzeste Halbwertszeit hat, ist die PT bei einer Cumarin-Intoxikation als erstes verlängert (siehe Abb. 3). Die Verlängerung der APTT folgt später. Eine verlängerte PT bei normaler APTT macht das Tier daher auch verdächtig auf eine Cumarin-Intoxikation, die sich in diesem Fall im Anfangsstadium befinden könnte. Prinzipiell könnte dann auch ein angeborener Faktor-VII-Mangel vorliegen, wie er u. a. bei Beagles beschrieben ist, aber diese Anomalie ist selten.

Verlängerte PT und APTT sind übrigens nicht nur bei Cumarin-Intoxikationen zu beobachten. Sowohl PT als auch APTT sind
auch im Falle einer unzureichenden Produktion von Gerinnungsfaktoren verlängert, wie dies bei schweren Leberproblemen oder einem Massenverbrauch bei diffuser intravasaler Gerinnung (DIC) der Fall sein kann. Dasselbe gilt für Patienten mit schweren Darmanomalien, die zu einer unzureichenden Aufnahme von Vitamin K führen. Die Ergebnisse von Gerinnungstests müssen im Zusammenhang mit anderen Labor- und anderen Untersuchungen interpretiert werden.
Patienten mit einer Cumarin-Intoxikation haben häufig eine mäßige Thrombopenie. Die Ursache hierfür ist unklar.

Wie bereits kurz erwähnt, dauert es 48 Stunden, bis der PT verlängert wird. Das bedeutet, dass bei Verdacht auf eine Cumarinvergiftung bei einem Hund ohne Symptome zwei Tage gewartet werden sollte, bevor die Gerinnungszeiten getestet werden, oder der Test sollte nach 48 Stunden wiederholt werden. Verabreichen Sie in der Zwischenzeit kein Vitamin K, da es die Gerinnungstests beeinflusst!

Ein weiterer Gerinnungstest ist die Aktivierte Gerinnungszeit (ACT). Es handelt sich um einen sehr einfachen und praktikablen Test. Ein mit Kieselgur gefülltes Röhrchen wird mit Blut gefüllt und langsam in der Handfläche gewirbelt. Die ACT ist die Zeit, die vergeht, bis sich das Röhrchen verfestigt, und beträgt bei gesunden Hunden 60 bis 110 Sekunden und bei Katzen 50 bis 75 Sekunden. Die ACT ist ähnlich wie die APTT und wird bei einer Cumarinvergiftung ebenfalls erst spät positiv.

Behandlung

Bis etwa 4 Stunden nach der Aufnahme ist es sinnvoll, Erbrechen herbeizuführen, um das Gift aus dem Magen zu entfernen, eventuell gefolgt von der Verabreichung von Adsorbentien wie Aktivkohle (Norit®). Nach diesem Zeitraum ist das Gift in den Dünndarm gelangt und Erbrechen ist nicht mehr sinnvoll. Es wird empfohlen, 48 Stunden später die Prothrombinzeit zu bestimmen, um festzustellen, ob das gesamte Gift tatsächlich erbrochen wurde.

Gegengift

Vitamin K ist das spezifische Gegenmittel bei Cumarin-Intoxikation. Es normalisiert die Gerinnungszeiten nach 12 bis 24 Stunden, sofern eine ausreichend hohe Dosis verabreicht wird. Es gibt (Human-)Vitaminpräparate auf dem Markt, die Vitamin K enthalten, doch ist die Konzentration in diesen Präparaten in der Regel viel zu niedrig. Sie enthalten Mikrogramm, während Milligramm benötigt werden. Außerdem ist es wichtig, Vitamin K1 (Phytomenadion) einzunehmen. Vitamin K3 (Menadion) scheint attraktiv zu sein, weil es viel billiger ist, aber es ist bei einer Cumarin-Intoxikation nicht wirksam.

Die Behandlung wird mit einer subkutanen Injektion von 5 mg Phytomenadion pro kg Körpergewicht (Konakion®) begonnen. Diese darf wegen der Gefahr einer anaphylaktischen Reaktion nicht intravenös verabreicht werden. Außerdem wird dadurch die Zeit bis zur Wiederaufnahme der Blutgerinnung kaum verkürzt.

Vitamin K1 (Phytomenadion) ist das Gegenmittel bei Cumarinvergiftungen. Vitamin K3 (Menadion) ist nicht geeignet.

Vitamin K sollte dann täglich oral verabreicht werden, bis das Antikoagulans aus dem Körper verschwunden ist. Bei Warfarin oder anderen Antikoagulantien der ersten Generation ist dies nach ein bis zwei Wochen der Fall, nicht jedoch bei den modernen Cumarinderivaten der zweiten Generation. Aufgrund ihrer langen Halbwertszeit sollte die orale Verabreichung von Phytomenadion länger fortgesetzt werden. Ein gutes Protokoll besteht darin, mit einer Dosis von 2 mg/kg pro Tag, aufgeteilt in zwei Gaben, zu beginnen und diese Dosis jede Woche zu halbieren. Die Verabreichung wird am Ende der 4. Woche beendet und der PT sollte 36 bis 48 Stunden später erneut gemessen werden, um festzustellen, ob das Toxin aus dem Körper verschwunden ist (siehe Abb. 4).

Behandlung mit Vitamin K1 (Phytomenadion)

· Beginn mit Konakion® 5 mg/kg sc

· Follow-up mit oraler Verabreichung von Phytomenadion

o 1^e Woche: 2 mg/kg täglich in 2 Dosen

o 2^e Woche: 1 mg/kg täglich in 2 Dosen

o 3^e Woche: 0,5 mg/kg pro Tag

o 4. Woche: 0,25 mg/kg pro Tag

· Bestimmen Sie den PT 36 Stunden nach der letzten Verabreichung.

o PT normal: Absetzen des Medikaments

o PT verlängert: Medikamente fortsetzen und PT nach einer Woche erneut überprüfen

Abb. 4 Protokoll für die Behandlung von Vergiftungen mit einem
Cumarinderivat der zweiten Generation.

Plasma-Transfusion

Obwohl Phytomenadion die Konzentrationen der Faktoren II, VII, IX und X sehr wirksam wiederherstellt, dauert es 12 bis 24 Stunden, bis sich die Gerinnungszeiten wieder normalisieren. Für Patienten, die bereits bluten, kann dieser Zeitraum zu lang sein. Ein starker Blutverlust, der zu einer schweren Anämie führt, oder Blutungen an lebenswichtigen Stellen (Hämothorax, Hirnblutung usw.) können dazu führen, dass der Patient diesen Zeitraum nicht überlebt. Die Transfusion von Blutplasma ist der Weg, um die Gerinnung bei solchen Tieren sofort wiederherzustellen. Vitamin-K-abhängige Gerinnungsfaktoren sind stabil genug, um in ausreichend hohen Konzentrationen in frischem gefrorenem Plasma (FFP), das 6 Monate alt ist, vorhanden zu sein (Eerste Veterinaire Bloedbank Nijverdal, www.evbn.nl). Als Richtwert gilt die Verabreichung von 20 ml. FFP pro kg Körpergewicht zu verabreichen.

Bluttransfusion

Wenn der Blutverlust sehr groß ist, kann eine Bluttransfusion erforderlich sein. Ob eine Bluttransfusion notwendig ist, hängt nicht nur vom gemessenen Hämatokrit ab. Der Patient könnte hypovolämisch sein, was bedeutet, dass der Ht den Schweregrad der Situation unterschätzt. Außerdem ist zu bedenken, dass ein rascher Abfall des Ht, wie er bei dieser Art von Patienten häufig vorkommt, schwerwiegender ist als ein langsamer Abfall. Der Allgemeinzustand des Patienten, die Atemfrequenz, die Pulsfrequenz, die Qualität des Pulses usw. sind mindestens ebenso wichtige Parameter, die berücksichtigt werden sollten.

Andere Maßnahmen

Bei vielen Patienten mit Cumarinintoxikation kommt es zu intrathorakalen oder intrapulmonalen Blutungen. Dies kann zu schwerer und nicht selten lebensbedrohlicher Dyspnoe führen, die eine Sauerstoffgabe erforderlich macht. Eine Thorakozentese kann in schweren Fällen lebensrettend sein. Ein hypovolämischer Schock kann durch die intravenöse Gabe von isotonischen kristalloiden Flüssigkeiten oder Blutplasma kontrolliert werden. Um das Risiko von Blutungen zu verringern, sollte der Patient eine Ruhepause einlegen.

Vorhersage

Die Prognose einer Vergiftung mit Ratten- oder Mäusegift ist gut, sofern keine irreversiblen Schäden durch die Blutung, z. B. im zentralen Nervensystem, auftreten und rechtzeitig und angemessen eingegriffen wird. Die Dosierung von Vitamin K und die Dauer der Behandlung sind von großer Bedeutung.